Daiichi Sankyo 和阿斯利康的曲妥珠单抗 deruxtecan 已被推荐在欧盟 (EU) 获得批准，作为一种单一疗法，用于治疗既往接受过一种或多种基于抗 HER2 治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌成年患者。

曲妥珠单抗 deruxtecan 是由第一三共和阿斯利康联合开发和商业化的一种专门设计的 HER2 定向抗体药物偶联物 (ADC)。

欧洲药品管理局 (EMA) 人用医药产品委员会 (CHMP) 对 DESTINY-Breast03 3 期试验的结果发表了积极意见，该试验发表在《新英格兰医学杂志》上。在 DESTINY-Breast03 试验中，与 trastuzumab emtansine (T-DM1) 相比，曲妥珠单抗 deruxtecan 将疾病进展或死亡的风险降低了 72%（风险比 [HR] = 0.28；95% 置信区间 [CI]：0.22-0.37；p <0.0001) 用于先前接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的 HER2 阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者。由盲法独立中心评估的 T-DM1 治疗患者的中位无进展生存期 (PFS) 未达到 (95% CI: 18.5-NE)审查 (BICR)。

该建议现在将由欧盟委员会审查，该委员会有权在欧盟授予药品上市许可。

在欧洲，每年诊断出超过 530,000 例乳腺癌病例。大约五分之一的乳腺癌病例被认为是 HER2 阳性。尽管使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉烷进行初始治疗，但 HER2 阳性转移性乳腺癌患者通常会出现疾病进展。需要更多的治疗选择来进一步延缓进展并延长生存期。

“今天的 CHMP 意见进一步验证了 DESTINY-Breast03 试验结果的重要性，该试验结果首次显示曲妥珠单抗 deruxtecan 在延长先前接受过 HER2 阳性转移性乳腺癌治疗的患者的无进展生存期方面优于另一个 HER2 定向ADC，”第一三共制药高级副总裁、肿瘤学开发、肿瘤学研发全球负责人 Gilles Gallant 说。“这一积极的 CHMP 意见是向欧洲患者提供这种可能改变实践的药物以更早用于治疗 HER2阳性转移性乳腺癌的重要一步，并建立在美国最近批准的曲妥珠单抗 deruxtecan 的基础上。”

“与 T-DM1 相比，该建议反映了 DESTINY-Breast03 试验中所见的变革性无进展生存获益，支持曲妥珠单抗 deruxtecan 作为一种潜在的新护理标准，并为 HER2 阳性转移性乳腺癌的治疗树立了新的基准，” AstraZeneca 肿瘤学研发执行副总裁、MBBChir 博士 Susan Galbraith 说。“如果获得欧盟委员会的批准，欧洲的患者可能能够在治疗疾病的早期从这种重要药物中受益，从而提高他们获得更好结果的机会。”

DESTINY-Breast03 3 期试验的其他结果显示，在研究人员评估的 PFS 的次要终点分析中，接受曲妥珠单抗 deruxtecan 治疗的患者的 PFS 改善了 25.1 个月（95% CI：22.1-NE），而 7.2 个月（ T-DM1 的 95% CI：6.8-8.3) (HR=0.26；95% CI：0.20-0.35)。曲妥珠单抗 deruxtecan 的总体生存期 (OS) 有明显提高的趋势（HR=0.56；95% CI：0.36-0.86；p=0.007172），但该分析尚未成熟且无统计学意义。几乎所有接受曲妥珠单抗 deruxtecan 治疗的患者都存活了一年（94.1%；95% CI：90.3-96.4），而接受 T-DM1 治疗的患者为 85.9%（95% CI：80.9-89.7）。与 T-DM1 组相比，曲妥珠单抗 deruxtecan 组确认的客观缓解率 (ORR) 增加了一倍以上（79.7% [n=208；95% CI：74.3-84.4] 与 34.2% [n=90; 95% CI：28.5-40.3]）。

DESTINY-Breast03 中曲妥珠单抗 deruxtecan 最常见不良事件的安全性与之前的临床试验一致，没有发现新的安全问题。曲妥珠单抗 deruxtecan 组中最常见的 3 级或更高级别药物相关治疗出现的不良事件是中性粒细胞减少症 (19.1%)、血小板减少症 (7.0%)、白细胞减少症 (6.6%)、恶心 (6.6%)、贫血 (5.8%)、疲劳（5.1%）、呕吐（1.6%）、丙氨酸氨基转移酶升高（1.6%）、食欲下降（1.2%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（0.8%）、腹泻（0.4%）和脱发（0.4%）。总体而言，由独立裁决委员会确定，10.5% 的患者患有与治疗相关的间质性肺病 (ILD) 或肺炎。大多数 ILD 事件 (9.7%) 为低级别（1 级 (2.7%) 或 2 级 (7.0%)），其中有两个 3 级 (0. 8%) 事件报告。未发生 4 级或 5 级 ILD 或肺炎事件。

DESTINY-Breast03 是一项全球性、头对头、随机、开放标签、关键 3 期试验，评估曲妥珠单抗 deruxtecan (5.4 mg/kg) 与 T-DM1 在 HER2 阳性不可切除和/或以前用曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的转移性乳腺癌。DESTINY-Breast03 的主要疗效终点是基于盲法独立中央审查的 PFS。次要终点包括 OS、ORR、反应持续时间、基于研究者评估的 PFS 和安全性。

DESTINY-Breast03 在亚洲、欧洲、北美、大洋洲和南美的多个地点招募了 524 名患者。DESTINY-Breast03 的结果已发表在《新英格兰医学杂志》上。

乳腺癌是最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。2020 年诊断出超过 200 万例乳腺癌病例，全球有近 685,000 人死亡。在欧洲，每年诊断出超过 530,000 例乳腺癌病例。大约五分之一的乳腺癌病例被认为是 HER2 阳性。

HER2 是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在许多类型的肿瘤（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌）的表面表达。8 HER2 蛋白过度表达可能是 HER2 基因扩增的结果，通常与侵袭性疾病和乳腺癌预后不良。

尽管使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉烷进行初始治疗，但 HER2 阳性转移性乳腺癌患者通常会出现疾病进展。需要更多的治疗选择来进一步延缓进展并延长生存期。

曲妥珠单抗 deruxtecan 是一种针对 HER2 的 ADC。trastuzumab deruxtecan 采用 Daiichi Sankyo 专有的 DXd ADC 技术设计，是 Daiichi Sankyo 肿瘤学产品组合中的领先 ADC ，也是阿斯利康 ADC 科学平台中最先进的项目。曲妥珠单抗 deruxtecan 由 HER2 单克隆抗体组成，该抗体通过稳定的基于四肽的可切割接头连接到拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷（exatecan 衍生物）上。

曲妥珠单抗 deruxtecan (5.4 mg/kg) 在加拿大、以色列和美国被批准用于治疗在转移性环境中或在根据 DESTINYBreast03 试验的结果，在新辅助或辅助环境中或在完成治疗期间或六个月内出现疾病复发。根据 DESTINY-Breast01 试验的结果，曲妥珠单抗 deruxtecan 还在大约 40 个国家获得批准，用于治疗既往接受过两种或多种抗 HER2 治疗方案的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌成年患者。

Trastuzumab deruxtecan (6.4 mg/kg) 在多个国家被批准用于治疗局部晚期或转移性 HER2 阳性胃或胃食管结合部 (GEJ) 腺癌的成年患者，这些患者已根据 DESTINY 的结果接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案-胃01试验。

一项全面的全球开发计划正在进行中，以评估曲妥珠单抗 deruxtecan 单一疗法在多种 HER2 靶向癌症（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌）中的疗效和安全性。与免疫疗法等其他抗癌治疗相结合的试验也在进行中。

曲妥珠单抗 deruxtecan 的监管申请目前正在中国、欧洲、日本和其他几个国家进行审查，用于治疗已接受过基于抗 HER2 方案的先前抗 HER2 方案的 HER2 阳性不可切除或转移性乳腺癌成年患者。 DESTINYBreast03 试用版。

曲妥珠单抗 deruxtecan 正在欧洲接受审查，用于治疗既往接受过全身治疗的不可切除或转移性 HER2 低（免疫组织化学 (IHC) 1+ 或 IHC 2+/原位杂交 (ISH) 阴性）乳腺癌成年患者根据 DESTINY-Breast04 试验的结果，在完成辅助化疗期间或六个月内发生转移或疾病复发。激素受体 (HR) 阳性乳腺癌患者必须另外接受或不适合内分泌治疗。

Trastuzumab deruxtecan 目前也在美国接受审查，用于治疗肿瘤具有 HER2 (ERBB2) 突变且已根据 DESTINY-Lung01 试验结果接受过先前全身治疗的不可切除或转移性 NSCLC 成人患者，以及在欧洲，用于治疗患有局部晚期或转移性 HER2 阳性胃或 GEJ 腺癌的成年患者，这些患者已经接受了基于 DESTINY-Gastric01 和 DESTINY-Gastric02 试验的先前基于抗 HER2 的方案。

曲妥珠单抗 deruxtecan 最近在美国获得突破性治疗指定，用于治疗在转移性环境中接受过先前全身治疗的不可切除或转移性 HER2 低（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH 阴性）乳腺癌成年患者，或根据 DESTINY-Breast04 试验的结果，在完成辅助化疗期间或六个月内出现疾病复发。激素受体 (HR) 阳性乳腺癌患者还应接受或不适合接受内分泌治疗。

Daiichi Sankyo Company, Limited 和 AstraZeneca 于 2019 年 3 月与阿斯利康达成全球合作，共同开发和商业化 trastuzumab deruxtecan 和 2020 年 7 月 datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)，日本除外，第一三共对每个 ADC 拥有独家权利。Daiichi Sankyo 负责曲妥珠单抗 deruxtecan 和 datopotamab deruxtecan 的制造和供应。