默克公司，在美国和加拿大以外被称为 MSD，宣布了关键的 3 期 KEYNOTE-671 试验的积极结果，该试验评估了默克公司的抗 PD-1 疗法 Keytruda 作为围手术期治疗方案，其中包括术前治疗（新辅助治疗）手术后（辅助），用于可切除的 II、IIIA 或 IIIB 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。在中位随访 25.2 个月后，新辅助 Keytruda 加化疗后切除和辅助单药 Keytruda 显着改善了 EFS，将疾病复发、进展或死亡的风险降低了 42%（HR=0.58 [95% CI，0.46） -0.72]；p<0.00001) 对于可切除的 II、IIIA 或 IIIB 期 NSCLC 患者与新辅助安慰剂加化疗后辅助安慰剂。

该试验将继续允许对另一个双重主要终点总生存期 (OS) 进行额外的随访。与术前化疗相比，Keytruda 方案观察到 OS 的有利趋势（HR 0.73 [95% CI, 0.54-0.99]；p=0.02124）；只有 177 起事件，这些 OS 数据还不成熟，在进行中期分析时未达到统计显着性。Keytruda 方案的安全性与早期阶段和转移性 NSCLC 的安全性一致，未发现新的安全问题。这些结果将在 2023 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会（摘要#LBA100）上的临床科学研讨会“实体瘤新辅助免疫疗法的前景”上发表，同时发表在《新英格兰医学杂志》上药品。

在亚组分析中，Keytruda 方案对 EFS 的改善在 PD-L1 表达亚组、组织学和分期中是一致的。与化疗-安慰剂方案相比，无论 PD-L1 表达如何，基于 Keytruda 的方案均降低了 EFS 事件的风险（肿瘤比例评分 [TPS] =50% [n=266] HR=0.42 [95% CI, 0.28- 0.65]；TPS 1-49% [n=242] HR=0.51 [95% CI，0.34-0.75]；TPS <1% [n=289] HR=0.77 [95% CI，0.55-1.07]）。无论组织学如何，基于 Keytruda 的方案与化疗-安慰剂方案相比也改善了 EFS（非鳞状细胞 [n=453] HR=0.58 [95% CI, 0.43-0.78]；鳞状细胞 [n=344] HR=0.57 [95% CI, 0.41-0.77]）和分期（II 期 [n=239] HR=0.65 [95% CI, 0.42-1.01]；IIIA 期 [n=442] HR=0.54 [95% CI, 0.41-0.72]； IIIB 期 [n=116] HR=0.52 [95% CI, 0.31-0.88]）。

虽然实现 pCR 是更好结果的预测指标，但一项探索性亚组分析显示，在有或没有 pCR 的患者中观察到 Keytruda 围手术期方案的 EFS 事件减少（pCR：HR = 0.33 [95% CI，0.09-1.22]；无 pCR：HR=0.69 [95% CI, 0.55-0.86]）。

“从历史上看，手术切除的早期非小细胞肺癌患者中有一半以上会复发，”国际协会主席、斯坦福大学医学院的胸部内科肿瘤学家和医学教授 Heather Wakelee 博士说肺癌研究和 KEYNOTE-671 的首席研究员。“结果显示，与术前化疗相比，基于派姆单抗的方案在手术前后显着降低了 42% 的复发、进展或死亡风险，无论 PD-L1 表达如何以及有或没有病理学完全反应。这些无事件生存数据非常令人鼓舞，并支持这种围手术期方法对可切除的 II、IIIA 或 IIIB 期非小细胞肺癌患者的潜力。”

“这些令人信服的新结果建立在 Keytruda 之前在某些类型癌症（包括非小细胞肺癌）早期疾病研究的基础上，”全球临床高级副总裁兼晚期肿瘤学负责人 Marjorie Green 博士说。发展，默克研究实验室。“与单独化疗和手术相比，KEYNOTE-671证明了在 II、IIIA 或 IIIB 期非小细胞肺癌患者中，接受 Keytruda 围手术期方案治疗的无事件生存期有统计学意义和临床意义的改善。我们正在与 FDA 和其他全球权威机构合作，尽快为患者提供这一新选择。”

“这些结果对胸外科医生社区来说意义重大，因为需要额外的治疗方案来改善可切除的 II 期、IIIA 期或 IIIB 期非小细胞肺癌患者的无事件生存期，”助理 Jonathan Spicer 博士说。麦吉尔大学外科教授，蒙特利尔综合医院胸外科和上消化道外科主治外科医生，麦吉尔大学健康中心和 KEYNOTE-671 研究员。“值得注意的是，结果表明，基于 Keytruda 的围手术期方案不会影响完全切除的机会，并且无论是否达到病理学完全缓解，都可以看到改善。”

默克公司此前宣布，基于这些结果，美国食品和药物管理局 (FDA) 已经接受了 Keytruda 的新补充生物制品许可申请 (sBLA)，用于治疗可切除的 II、IIIA 或 IIIB 期（T3-4N2）患者) NSCLC联合含铂化疗作为新辅助治疗，然后继续作为单药作为辅助治疗。FDA 已将处方药用户费用法案或目标行动的日期定为 2023 年 10 月 16 日。

除了 KEYNOTE-671，其他七项评估早期癌症患者基于 Keytruda 方案的关键试验也达到了主要终点。这些试验包括： KEYNOTE-057 在卡介苗 (BCG) 中的无反应、高风险、非肌肉浸润性膀胱癌；皮肤鳞状细胞癌中的 KEYNOTE-629；IIB 期和 IIC 期黑色素瘤中的 KEYNOTE-716；III 期黑色素瘤中的 KEYNOTE-054；IB、II 或 IIIA 期 NSCLC 中的 KEYNOTE-091；肾细胞癌中的 KEYNOTE-564；和 KEYNOTE-522 在三阴性乳腺癌中的作用。

七项积极的肺癌关键研究包括：KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、KEYNOTE-042、KEYNOTE-024、KEYNOTE-010、KEYNOTE-091和KEYNOTE-671。

默克在肺癌方面拥有广泛的临床开发计划，并且正在推进多项注册支持研究，研究针对疾病的早期阶段和新的组合。NSCLC 和小细胞肺癌 (SCLC) 早期阶段的重点研究包括 KEYNOTE-671、KEYNOTE-091、KEYNOTE-867、KEYLYNK-012、KEYVIBE-006 和 KEYLYNK-013。

正如所宣布的那样，在 2023 年 ASCO 年会上，默克公司广泛的肿瘤学产品组合和研究管道中展示了超过 25 种不同类型癌症的数据。此处提供了默克的演示文稿和海报的概要。

KEYNOTE-671 是一项随机、双盲的 3 期试验（ClinicalTrials.gov，NCT03425643）评估新辅助 Keytruda 加化疗，然后是切除和辅助 Keytruda 作为单一药物，与安慰剂加新辅助化疗，然后是切除和辅助安慰剂，在可切除的 II、IIIA 或 IIIB 期 (T3-4N2) NSCLC 患者中。该试验的双重主要终点是 EFS 和 OS。关键的次要终点包括 pCR 和主要病理反应 (mPR)。该研究招募了 797 名患者，他们被随机分配 (1:1) 接受：

Keytruda（每三周 [Q3W] 静脉注射 200 mg [IV]，最多四个周期）加化疗（顺铂 [75 mg/m2，IV；在每个周期的第 1 天给药]和吉西他滨 [1000 mg/m2，IV ；在每个周期的第 1 天和第 8 天给予或培美曲塞 [500 mg/m2，IV；在每个周期的第 1 天给予]）作为手术前的新辅助治疗，然后是 Keytruda（200 mg IV Q3W，最多 13 个周期）作为术后辅助治疗 (n=397) 长达 13 个周期，或；安慰剂（生理盐水静脉注射 Q3W 最多四个周期）加化疗（顺铂 [75 mg/m2，静脉注射；在每个周期的第 1 天给药] 和吉西他滨 [1000 mg/m2，静脉注射；在每个周期的第 1 天和第 8 天给药]周期]或培美曲塞[500 mg/m2，IV；在每个周期的第 1 天给予]）作为手术前的新辅助治疗，

正如之前宣布的那样，KEYNOTE-671在第一次中期分析中达到了 EFS 的双重主要终点。两年时，接受 Keytruda 方案治疗的患者中有 62.4% 存活并且没有经历 EFS 事件，而接受化疗-安慰剂方案治疗的患者中这一比例为 40.6%。

基于 Keytruda 的围手术期治疗方案还在 pCR 和 mPR 的关键次要终点方面显示出具有统计学意义和临床意义的改善。在该研究中，接受 Keytruda 加化疗方案治疗的患者中有 18.1% 达到 pCR，而接受术前化疗治疗的患者中只有 4% 达到 pCR（差异：14.2%（95% CI：10.1-18.7）；p<0.00001）。此外，使用 Keytruda 加化疗方案治疗的 mPR 率为 30.2%，这意味着在接受围手术期治疗后仍有 10% 或更少的肿瘤细胞，而单独化疗为 11%（差异：19.2% [95% CI：13.9- 24.7]；p<0.00001）。

在接受术前 Keytruda 联合化疗治疗的患者中，80.6% 接受了根治性手术，而仅接受化疗的患者为 75.5%。在这些患者中，分别有 92% 和 84% 的患者完全切除（R0 切除）。

96.7% 接受可瑞达方案的患者 (n=396) 和 95% 接受化疗-安慰剂方案的患者 (n=399) 发生治疗相关不良事件 (TRAE)；3-5 级 TRAE 的发生率分别为 44.9% 和 37.3%。治疗相关的不良事件导致 12.6% 接受可瑞达方案治疗的患者和 5.3% 接受化疗-安慰剂方案治疗的患者停止所有研究治疗。治疗相关的不良事件导致 1.0% 的接受 Keytruda 方案的患者（n=4）和 0.8% 的接受化疗-安慰剂方案的患者（n=3）死亡。没有发现新的安全问题。

25.3% 接受可瑞达方案的患者和 10.5% 接受化疗-安慰剂方案的患者发生任何级别的免疫介导不良事件 (AE) 和输液反应。3-5 级免疫介导的 AE 和输液反应的发生率分别为 5.8% 和 1.5%。这些事件中最常见的（发生在 =10% 的患者中）是接受 Keytruda 方案的患者的甲状腺功能减退症 (11.1%)。免疫介导的 AE 和输液反应导致 0.3% 的接受 Keytruda 方案的患者（n=1）死亡，而没有接受化疗-安慰剂方案的患者死亡。导致所有研究治疗停止的免疫介导的 AE 和输液反应发生在 5.1% 的接受 Keytruda 方案的患者和 0.8% 的接受化疗-安慰剂方案的患者中。

Keytruda 是一种抗程序性死亡受体-1 (PD-1) 疗法，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。KEYTRUDA 是一种人源化单克隆抗体，可阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的 T 淋巴细胞。

默克拥有业内最大的免疫肿瘤学临床研究项目。目前有超过 1,600 项试验在各种癌症和治疗环境中研究 Keytruda。Keytruda 临床计划旨在了解 Keytruda 在癌症中的作用以及可能预测患者从 Keytruda 治疗中获益的可能性的因素，包括探索几种不同的生物标志物。