第一三共制药宣布已向日本厚生劳动省(MHLW)提交了一份补充新药申请(sNDA)，用于治疗既往接受过治疗的 HER2 突变无法切除的晚期或复发性非晚期或复发性 HER2 突变成年患者的 Enhertu(trastuzumab deruxtecan)小细胞肺癌 (NSCLC)。

肺癌是日本第二大最常诊断出的癌症，2020 年确诊病例超过 138,000 例

。转移性 NSCLC 患者的预后尤其差，只有约 8% 的患者在诊断后能活过五年。

在日本，只有 18.2% 的转移性 NSCLC 患者在诊断后能活超过三年。

目前尚无日本批准的专门用于治疗 HER2 突变型 NSCLC 的 HER2 定向疗法，这种情况发生在约 2% 至 4% 的非鳞状组织 NSCLC 患者中。

“DESTINY-Lung01 和 DESTINY-Lung02 的结果表明，Enhertu 在先前接受过治疗的 HER2 突变非小细胞肺癌患者中表现出具有临床意义的肿瘤反应，”执行官兼研发部门负责人 Wataru Takasaki 博士说。日本第一三共。

“我们期待与日本卫生当局密切合作，为医生和患者带来首个针对肺癌的 HER2 靶向治疗，这是 Enhertu 可能获准在日本使用的第三种肿瘤类型。”

sNDA 基于在欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 2022 年大会上公布的 DESTINY-Lung02 2 期试验数据，以及发表在《新英格兰医学杂志》上的 DESTINY-Lung01 2 期试验数据，更新数据也公布于ESMO 2022。

基于这些数据，Enhertu 还被日本 MHLW 授予了针对这种肿瘤类型的孤儿药资格。获得这一称号的疗法适用于那些正在为影响日本不到 50,000 名患者的严重、难以治疗的疾病而开发的疗法，并且有资格采取多项旨在支持开发的措施，包括对申请的优先审查。

DESTINY-Lung02 是一项全球性随机 2 期试验，评估 Enhertu 在 HER2 突变转移性 NSCLC 患者中的安全性和有效性，这些患者在至少一种先前的抗癌治疗方案期间或之后疾病复发或进展，该方案必须包含铂类化疗. 患者按 2:1 随机分配接受 Enhertu 5.4 mg/kg(队列 1;n=102)或 Enhertu 6.4 mg/kg(队列 2;n=50)。

该试验的主要终点是通过盲法独立中央审查(BICR)评估的确认客观缓解率(ORR)。次要终点包括由研究者和 BICR 评估的确诊疾病控制率( DCR )、反应持续时间( DoR )和无进展生存期( PFS )、研究者评估的总生存期( OS )和安全性。DESTINY-Lung02 在亚洲、欧洲、大洋洲和北美等多个地点招募了 152 名患者。

DESTINY-Lung01 是一项全球 2 期、开放标签、双队列试验，评估 Enhertu(5.4 mg/kg 或 6.4 mg/kg)对 HER2 突变(队列 2，n=91)或 HER2 患者的疗效和安全性过度表达(队列 1 和 1a，n=90)(定义为 IHC 3+ 或 IHC 2+)的不可切除或转移性非鳞状非小细胞非小细胞肺癌从标准治疗复发或难治性或没有标准治疗可用。

试验的主要终点是由独立的中央审查确认的 ORR。关键次要终点包括 DoR、DCR、PFS、OS 和安全性。DESTINY-Lung01 在亚洲、欧洲和北美等多个地点招募了 181 名患者。

肺癌是全球第二大最常见的癌症，2020 年诊断出超过 200 万例。在日本，肺癌是第二大最常见的癌症，2020 年诊断出超过 138,000 例。患者的预后尤其差转移性非小细胞肺癌，因为只有大约 8% 的人在诊断后能活过五年。在日本，只有 18.2% 的转移性 NSCLC 患者在诊断后能活超过三年。

HER2 是一种酪氨酸激酶受体生长促进蛋白，表达于多种肿瘤的表面，包括肺癌、乳腺癌、胃癌和结直肠癌。某些 HER2 (ERBB2) 基因改变(称为 HER2 突变)已在非鳞状 NSCLC 患者中被鉴定为独特的分子靶点，并且发生在大约 2% 至 4% 的此类肺癌患者中。虽然 HER2 基因突变可能发生在一系列患者中，但更常见于年轻、女性且从不吸烟的 NSCLC 患者。9 HER2 基因突变与癌细胞生长和预后不良独立相关，增加脑转移的发生率。新一代测序正被用于 HER2 (ERBB2) 突变的鉴定。

尽管抗 HER2 治疗在乳腺癌和胃癌中的作用已得到充分证实，但在美国食品和药物管理局加速批准 Enhertu 用于不可切除或转移性 HER2 突变 NSCLC 之前，尚无经批准的 HER2 定向疗法用于 NSCLC。

Enhertu(trastuzumab deruxtecan;仅限美国的 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)是一种 HER2 定向抗体药物偶联物 (ADC)。Enhertu 采用第一三共的专有 DXd ADC 技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中的领先 ADC，也是阿斯利康 ADC 科学平台中最先进的项目。Enhertu 由一个 HER2 单克隆抗体组成，该抗体通过一个稳定的基于四肽的可裂解接头连接到拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷，一种 exatecan 衍生物。

Enhertu(5.4 mg/kg)在 40 多个国家被批准用于治疗患有不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌的成年患者，这些患者既往接受过(或一种或多种)

基于抗 HER2 的方案，无论是在转移性根据 DESTINY-Breast03 试验的结果，在新辅助或辅助环境中，并且在完成治疗期间或完成治疗后六个月内出现疾病复发。根据 DESTINY-Breast01 试验的结果，Enhertu 在几个国家也被批准用于治疗患有不可切除或转移性 HER2阳性乳腺癌的成年患者，这些患者之前接受过两种或多种基于抗 HER2 的治疗方案。

Enhertu(5.4 mg/kg)在巴西和美国被批准用于治疗患有不可切除或转移性 HER2 低(免疫组织化学 (IHC) 1+ 或 IHC 2+/原位杂交 (ISH)-)乳腺癌的成年患者根据 DESTINY-Breast04 试验的结果，在转移性环境中接受过先前的全身治疗，或在完成辅助化疗期间或完成辅助化疗后六个月内出现疾病复发。

Enhertu (5.4 mg/kg) 在美国获得加速批准，用于治疗肿瘤具有激活 HER2 (ERBB2) 突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌成年患者，检测结果4

通过 FDA 批准的测试，并且根据 DESTINY-Lung02 试验的结果接受过先前的全身治疗。对该适应症的持续批准可能取决于确认试验中对临床益处的验证和描述。

根据 DESTINY- Gastric01 试验。

一项全面的全球开发计划正在评估 Enhertu 单一疗法在多种 HER2靶向癌症(包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌)中的疗效和安全性。

与其他抗癌疗法(例如免疫疗法)相结合的试验也在进行中。

目前，多个国家正在审查 Enhertu 在乳腺癌、非小细胞肺癌和胃癌中的监管申请。

第一三共和阿斯利康达成全球合作，于 2019 年 3 月共同开发和商业化 Enhertu，并于 2020 年 7 月共同开发和商业化 datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)，但第一三共在日本拥有每种 ADC 的专有权。第一三共负责 Enhertu 和 datopotamab deruxtecan 的制造和供应。

第一三共 (Daiichi Sankyo) 的 DXd ADC 产品组合目前包括五种处于临床开发阶段的 ADC，涉及多种癌症。公司临床试验阶段的ADC包括HER2定向ADC Enhertu和TROP2定向ADC datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)，正在与阿斯利康(AstraZeneca)联合开发和全球商业化;和 patritumab deruxtecan (HER3-DXd)，一种 HER3 定向 ADC。通过与 Sarah Cannon 研究所的战略性早期研究合作，正在开发另外两种 ADC，包括 ifinatamab deruxtecan(I-DXd;DS-7300)，一种 B7-H3 定向 ADC 和 DS-6000，一种 CDH6 定向 ADC。

每个 ADC 均采用第一三共 (Daiichi Sankyo) 专有的 DXd ADC 技术设计，以在表达特定细胞表面抗原的癌细胞内靶向和递送细胞毒性有效载荷。每个 ADC 由一个单克隆抗体组成，该抗体通过基于四肽的可裂解接头连接到许多拓扑异构酶 I 抑制剂有效负载(一种 exatecan 衍生物，DXd)。

Datopotamab deruxtecan、ifinatamab deruxtecan、patritumab deruxtecan 和 DS-6000 是尚未在任何国家批准用于任何适应症的研究药物。安全性和有效性尚未确定。