阿斯利康（AstraZeneca）和默克（Merck）公司宣布了一线晚期卵巢癌的 3 期 PAOLA-1 和 SOLO-1 试验的长期随访结果，这代表了任何 PARP 抑制剂在这种情况下的长期数据。

这些结果于 9 月 9 日在欧洲医学肿瘤学会 (ESMO) 2022 大会上公布，SOLO-1 结果发表在临床肿瘤学杂志上。

卵巢癌是最常见的妇科癌症之一，预后最差，死亡率最高。超过三分之二的卵巢癌患者被诊断为晚期疾病，其中大约 50-70% 的患者在五年内死亡。大约一半的晚期卵巢癌患者患有同源重组缺陷 (HRD) 阳性肿瘤，包括具有 BRCA 突变的患者，四分之一的女性患有 BRCA 突变。

3 期 PAOLA-1 试验评估了 Lynparza 联合贝伐单抗作为晚期卵巢癌患者的一线维持治疗，这些患者在手术后或对铂类化学疗法有反应后没有疾病证据。在接受 Lynparza 联合贝伐单抗治疗的患者中，最终总生存期 (OS) 是一个关键的次要终点，为 56.5 个月，而单独使用贝伐单抗的患者为 51.6 个月（HR=0.92 [95% CI, 0.76-1.12]；p=0.4118）诊断为晚期卵巢癌。这些 OS 结果没有统计学意义。

在对 HRD 阳性患者的探索性亚组分析中，与单独使用贝伐单抗相比，奥拉帕利联合贝伐单抗提供了具有临床意义的 OS 改善，将死亡风险降低了 38%（HR=0.62 [95% CI，0.45-0.85]）。接受 Lynparza 加贝伐单抗治疗的患者中有 65.5% 的患者在 5 年时仍存活，而单独接受贝伐单抗治疗的患者为 48.4%。奥拉帕利加贝伐单抗还将中位无进展生存期 (PFS) 提高至近四年（46.8 个月），而贝伐单抗加安慰剂组为 17.6 个月，接受奥拉帕利联合贝伐单抗治疗的患者中，46.1% 的患者保持无进展生存期，而接受贝伐单抗治疗的患者为 19.2%。单独接受贝伐单抗。本试验中奥拉帕利的安全性和耐受性与之前临床试验中观察到的一致，没有新的安全性信号。

3 期 SOLO-1 试验评估了 Lynparza 作为单药治疗作为晚期卵巢癌患者的一线维持治疗，这些患者在手术后或对铂类化疗有反应后没有疾病证据。在试验中，与安慰剂相比，Lynparza 在新诊断的生殖系 BRCA 突变 (gBRCAm) 晚期卵巢癌患者中表现出具有临床意义的 OS 改善，将死亡风险降低 45% (HR=0.55 [95% CI, 0.40-0.76 ]；p=0.0004) 与安慰剂相比（无统计学意义）。Lynparza 未达到中位 OS，而安慰剂为 75.2 个月。在七年的描述性 OS 分析中，67% 的 Lynparza 患者存活，而安慰剂患者为 47%（其中 44% 的患者随后使用了 PARP 抑制剂），

其他数据显示，Lynparza 至首次后续治疗 (TFST) 的中位时间为 64.0 个月，而安慰剂为 15.1 个月。本试验中奥拉帕利的安全性和耐受性与之前临床试验中观察到的一致，没有新的安全性信号。最常见的治疗相关不良事件 (=20%) 是恶心 (78%)、疲劳 (64%)、呕吐 (40%)、贫血 (40%)、腹泻 (35%)、关节痛 (29%)、便秘 (28%)、腹痛 (26%)、头痛 (23%)、中性粒细胞减少 (23%)、味觉障碍 (22%)、头晕 (20%) 和食欲下降 (20%)。

PAOLA-1 试验的首席研究员兼 GINECO 集团主席 Isabelle Ray-Coquard 教授说：“对于面临晚期卵巢癌诊断且 HRD 阳性的女性来说，一线维持环境中的靶向治疗对于帮助他们活得更久。这些五年里程碑式的最新结果表明，与单独使用贝伐单抗相比，奥拉帕尼与贝伐单抗相比，将 HRD 阳性患者的死亡风险降低了 38%，进一步加强了这种组合的临床意义的长期生存益处。对于临床医生和患者来说，这应该是一个有希望的消息，因为我们看到这些额外的数据表明，这种组合可以让患者有更多的时间与家人和亲人在一起。

来自 SOLO-1 试验的研究员兼罗德岛普罗维登斯妇女和婴儿医院妇女肿瘤学项目主任 Paul Di Silvestro 教授说：“SOLO-1 的长期结果证实 Lynparza 继续引起在七年多的一线维持环境中，总体生存率有临床意义的改善。为新诊断的晚期卵巢癌患者实现长期生存至关重要，因为一线治疗提供了影响患者生存的最大潜力。”

阿斯利康肿瘤研发执行副总裁 Susan Galbraith 表示：“从历史上看，新诊断的晚期卵巢癌患者的五年生存率为 30-50%。在这种情况下，分享 PAOLA-1 和 SOLO-1 的长期总体生存数据是惊人的，三分之二的患者在这些试验中仍然活着。我们继续相信 Lynparza 有能力帮助选择生物标志物的晚期卵巢癌患者取得更好的结果。”

默克研究实验室高级副总裁、全球临床开发负责人兼首席医疗官 Eliav Barr 博士说：“这些来自 PAOLA-1 和 SOLO-1 试验的最新数据进一步强调了 HRD 测试的重要性，包括 BRCA1 /2 突变，适用于诊断时所有新诊断的晚期卵巢癌患者。Lynparza 的维持治疗可能为某些 HRD 阳性或 BRCA 突变的晚期卵巢癌患者提供更长寿的机会。”

Lynparza 被批准作为铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，以及作为单一疗法和与贝伐单抗联合用于 BRCAm 和 HRD 阳性晚期卵巢癌的一线维持治疗。根据 FDA 批准的 Lynparza 伴随诊断选择患者进行治疗。

PAOLA-1 是一项 3 期双盲试验，评估 Lynparza 添加到标准护理贝伐单抗与单独使用贝伐单抗作为一线维持治疗新诊断的晚期FIGO III-IV 期高危患者的疗效和安全性对含铂化疗和贝伐单抗的一线治疗有完全或部分反应的分级浆液性或子宫内膜卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌。阿斯利康（AstraZeneca）和默克（Merck）公司于 2019 年 8 月宣布，该试验在整个试验人群中达到了 PFS 的主要终点。

PAOLA-1 是一项 ENGOT（欧洲妇科肿瘤试验组网络）试验，由 ARCAGY Research（Association de Recherche sur les CAncers dont GYnécologiques）代表 GINECO（Groupe d’Investigateurs National des Etudes des Cancers Ovariens et du sein）赞助. ARCAGY-GINECO 是一个专门从事患者癌症临床和转化研究的学术团体，也是 GCIG（妇科癌症 InterGroup）的成员。

SOLO-1 是一项 3 期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，旨在评估 Lynparza（300 mg 每日两次）作为维持单药治疗与安慰剂相比在新诊断的晚期 BRCAm 卵巢癌患者中的疗效和安全性铂类化疗。该试验随机分配了 391 名患有有害或疑似有害 BRCA1 或 BRCA2 突变的患者，这些患者在含铂化疗后临床完全或部分缓解。患者被随机化 (2:1) 接受 Lynparza 或安慰剂治疗长达两年或直至疾病进展（由研究​​者决定）。主要终点是 PFS，关键次要终点包括到第二次疾病进展或死亡的时间、TFST 和 OS。

Lynparza 是一流的 PARP 抑制剂，也是第一个潜在地利用 DNA 损伤反应 (DDR) 途径缺陷（例如 BRCA 突变）来优先杀死癌细胞的靶向治疗。用 Lynparza 抑制 PARP 导致捕获与 DNA 单链断裂结合的 PARP、复制叉的停滞、它们的崩溃和 DNA 双链断裂的产生和癌细胞死亡。Lynparza 正在对 DDR 中存在缺陷和依赖性的一系列肿瘤类型进行测试。

由阿斯利康（AstraZeneca）和默克（Merck）联合开发和商业化的 Lynparza 拥有广泛而先进的临床试验开发计划，阿斯利康（AstraZeneca）和默克（Merck）正在合作了解它如何影响多种 PARP 依赖性肿瘤作为单一疗法和跨多种疗法的组合癌症类型。

卵巢癌是全球女性中第八大常见癌症。在全球范围内，2020 年新增卵巢癌病例超过 313,000 例，死亡病例超过 207,000 例。新诊断的晚期卵巢癌患者的五年生存率通常为 30-50%。大约一半患有晚期卵巢癌的女性患有同源重组缺陷 (HRD) 阳性肿瘤，包括具有 BRCA 突变的肿瘤，四分之一的女性患有 BRCA 突变。一线治疗的主要目的是尽可能延缓疾病进展，以达到长期缓解的目的。

BRCA1和BRCA2（乳腺癌易感基因1/2）是人类基因，它们产生负责修复受损DNA的蛋白质，在维持细胞遗传稳定性方面发挥着重要作用。当这些基因中的任何一个发生突变或改变，导致其蛋白质产物不能正常生成或不能正常发挥作用时，DNA损伤可能无法正确修复，细胞变得不稳定。因此，细胞更有可能产生可能导致癌症的额外基因改变。

同源重组缺陷定义了卵巢癌的一个亚组，包括广泛的遗传异常，包括 BRCA 突变等。与 BRCA 基因突变一样，HRD 会干扰正常细胞 DNA 修复机制并赋予 PARP 抑制剂包括 Lynparza 的敏感性。

2017 年 7 月，阿斯利康（AstraZeneca）和默沙东（Merck）（在美国和加拿大以外被称为默沙东）宣布了一项全球战略肿瘤合作，共同开发和共同商业化某些肿瘤产品，包括世界上第一个 PARP 抑制剂 Lynparza，用于多种癌症类型。通过合作，两家公司将结合其他潜在的新药和单一疗法开发这些产品。独立地，两家公司将结合各自的 PD-L1 和 PD-1 药物开发这些肿瘤产品。