2022 年 8 月 31 日——美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准 Xenpozyme (olipudase alfa-rpcp) 用于治疗成人酸性鞘磷脂酶缺乏症 (ASMD) 的非中枢神经系统 (non-CNS) 表现和儿科患者。

Xenpozyme 是第一个专门用于治疗 ASMD 的疗法，也是目前唯一获批的治疗该疾病的疗法。

Bill Sibold 赛诺菲
执行副总裁兼专科护理主管
“赛诺菲团队一直致力于为患有 ASMD 的患者及其家人带来希望。这是一种影响儿童和成人的毁灭性和极其罕见的疾病。Xenpozyme 的批准代表了在研发方面所做的大胆工作的高潮，以及我们对这个历史上被忽视的社区的坚定承诺。”

ASMD，历史上被称为尼曼-匹克病 A、A/B 和 B 型，是一种极其罕见的进行性遗传疾病，具有显着的发病率和死亡率。据估计，在美国被诊断患有 ASMD 的患者不到 120 人，美国大约三分之二的 ASMD 患者是儿科患者。ASMD 的体征和症状可能出现在婴儿期、儿童期或成年期，并且可能包括脾脏或肝脏肿大、呼吸困难、肺部感染和不寻常的瘀伤或出血，以及其他疾病表现。到目前为止，ASMD 的管理包括支持性护理以解决个体症状的影响和仔细监测以发现潜在的疾病并发症。

David Guy
父母给 Kaila，16 岁，与 ASMD 一起
生活 当我们第一次听到诊断时，我们面临着很多未知数：这意味着什么，这将如何影响她，最重要的是，治疗方案有什么希望？当我们将 Kaila 纳入 olipudase alfa 的临床试验时，我们很高兴找到了希望。”

在美国，Xenpozyme 获得了突破性疗法的称号，这加快了旨在治疗严重或危及生命的疾病和病症的药物的开发和审查。FDA 在优先审查下对 Xenpozyme 进行了评估，该优先审查保留用于在治疗严重疾病的疗效或安全性方面具有潜在显着改善的药物。2022 年 3 月，Xenpozyme 在日本获得批准，名称为 SAKIGAKE（或“先锋”），标志着世界上首次批准 olipudase alfa。2022 年 6 月，欧盟委员会 (EC) 批准 Xenpozyme 在欧洲使用。

ASMD 代表一系列疾病，有两种类型可能代表连续体的两端，称为 ASMD A 型和 ASMD B 型。ASMD A/B 型是一种中间形式，包括不同程度的中枢神经系统 (CNS) 受累.

ASCEND 和 ASCEND-Peds 临床试验表明，Xenpozyme 可改善成人和儿童的肺功能并减少脾脏和肝脏体积

该批准基于 ASCEND 和 ASCEND-Peds 临床试验的阳性数据，其中 Xenpozyme 在肺功能（通过肺对一氧化碳或 DLco 的扩散能力测量）和血小板计数方面显示出临床相关的改善，并减少脾脏和肝脏体积，具有已证明的安全性。

Melissa Wasserstein医学
博士，儿科遗传医学，阿尔伯特爱因斯坦医学院和 Montefiore 的儿童医院
到目前为止，患有 ASMD 的人还没有获得 FDA 批准的治疗方法来对抗这种毁灭性的疾病。我为已经完成的工作感到自豪，并期待见证这种治疗可能对那些患有 ASMD 的人产生的影响。”

ASCEND 试验评估了 Xenpozyme 的有效性和安全性；31 名 A/B 型或 B 型 ASMD 成年患者随机接受 Xenpozyme 或安慰剂治疗 52 周（初步分析）。在试验中，Xenpozyme 改善了肺功能，评估为从基线到第 52 周肺对一氧化碳 (DLco) 的预测扩散能力的百分比变化，并减少脾脏体积，评估为正常倍数的基线变化百分比 (MN ）。

• 十二 (12) 名接受 Xenpozyme 治疗的患者从基线 (49.1%) 到第 52 周 (59.4%) 的预测 DLco 百分比平均变化。与安慰剂组（48.5%）至第 52 周（49.9%）的 17 名患者（48.5%）的基线 DLco 相比，这种变化代表了 23.9% 的相对改善。两组之间的差异（20.9%）名义上具有统计学意义（p=0.0003）。
• 从基线（11.5 MN）到第 52 周（7.2 MN），接受 Xenpozyme 治疗的十三 (13) 名患者的脾脏体积平均减少了 38.9%，而安慰剂组中的 17 名患者从基线平均增加了 0.5%。 11.2 MN）到第 52 周（11.2 MN）。两组之间的差异 (39.4%) 名义上具有统计学意义 (p<0.0001)。
• 从基线（1.4 MN）到第 52 周（1.0 MN），接受 Xenpozyme 治疗的十二 (12) 名患者的肝体积平均减少了 26.5%，而安慰剂组的 17 名患者从基线平均减少了 1.8%。 1.6 MN）至第 52 周（1.6 MN）。两组之间的差异（24.7%）名义上具有统计学意义（p<0.0001）。
• ^{从基线 (109.3×10 9} /L) 到第 52 周 (126.4×10 ⁹ /L)，十三 (13) 名接受 Xenpozyme 治疗的患者的血小板计数平均改善了 18.3%，而安慰剂组的 16 名患者增加了 2.7%从基线 (115.6×10 ⁹ /L) 到第 52 周 (120.2×10 ⁹ /L) 的组。两组之间的差异（15.6%）名义上具有统计学意义（p=0.0280）。
• 所有接受 Xenpozyme 治疗的 ASCEND 患者的关键终点（DLco 和脾脏和肝脏体积）均有所改善。
• 成人最常报告的药物不良反应（发生率≥10%）是头痛、咳嗽、腹泻、低血压和眼充血。

单臂 ASCEND-Peds 试验研究了 8 名 12 岁以下的 ASMD A/B 型或 B 型儿科患者，他们都接受了 Xenpozyme，主要目的是评估 Xenpozyme 64 周的安全性和耐受性。所有患者都完成了研究并继续进行扩展试验。ASCEND-Peds 试验还探索了进行性肺病、脾脏和肝脏肿大以及血小板计数的疗效终点。治疗一年后（52 周）：

• 三 (3) 名能够在基线时使用 Xenpozyme 进行测试的患者从基线 (48.5%) 到第 52 周 (70.9%) 的预测 DLco 百分比平均相对改善了 45.9%（5 岁以上的儿童评估他们是否能够进行测试）。
• 从基线 (18.3 MN) 到第 52 周 (9.5 MN)，八 (8) 名接受 Xenpozyme 治疗的患者的脾脏体积平均减少了 46.7%。
• 从基线 (2.5 MN) 到第 52 周 (1.6 MN)，八 (8) 名接受 Xenpozyme 治疗的患者肝脏体积平均减少了 38.1%。
• ^{从基线（136.7×10 9} /L；n=8）到第 52 周（184.5×10 ⁹ /L），七 (7) 名接受 Xenpozyme 治疗的患者的血小板计数平均提高了 37.6% 。
• 2 名 (25%) 接受 Xenpozyme 治疗的儿科患者报告了过敏反应的严重不良反应。
• 治疗相关的严重不良反应、包括过敏反应在内的超敏反应和输注相关反应发生在输注后 24 小时内，并且在儿童患者中观察到的比例高于成人患者。
• 儿科患者最常报告的药物不良反应（发生率≥20%）是发热、咳嗽、腹泻、鼻炎、腹痛、呕吐、头痛、荨麻疹、恶心、皮疹、关节痛、瘙痒、疲劳和咽炎。

针对 ASMD 患者的科学创新

Xenpozyme 是一种水解溶酶体鞘磷脂特异性酶替代疗法，旨在替代缺乏或有缺陷的酸性鞘磷脂酶 (ASM)，这是一种允许分解脂质鞘磷脂的酶。在患有 ASMD 的个体中，ASM 酶的缺乏会导致鞘磷脂在各种组织中积累。Xenpozyme 预计不会穿过血脑屏障或调节 ASMD 的 CNS 表现。Xenpozyme 尚未在 A 型 ASMD 患者中进行过研究。

Xenpozyme 每两周静脉注射一次，其给药需要一个剂量递增阶段，然后是一个维持阶段。

Xenpozyme 预计将在未来几周内在美国上市。Xenpozyme 在美国的标价或批发采购成本为每瓶 7,142.00 美元。实际的患者自付费用可能会更低，因为标价不反映保险范围、对符合条件的患者的共同支付支持或来自患者支持计划的经济援助。

适应症和用法

XENPOZYME ^TM（olipudase alfa-rpcp）适用于治疗成人和儿童患者的酸性鞘磷脂酶缺乏症（ASMD）的非中枢神经系统表现。

重要安全信息

警告：严重的超敏反应

过敏反应包括过敏反应

在 XENPOZYME 治疗期间和之后可能发生超敏反应，包括称为过敏反应的严重反应。如果发生超敏反应（包括过敏反应），您应该立即就医。如果发生严重的超敏反应，您的医生可能会决定立即停用 XENPOZYME 并提供适当的医疗护理。可能会采取适当的医疗支持措施，在 XENPOZYME 给药期间和之后您可能需要密切观察。

警告和注意事项

过敏反应包括过敏反应

您的医生可能会决定在您输注之前给您服用抗组胺药、退烧药和/或类固醇药物。

• 如果发生严重的超敏反应（例如，过敏反应），您的医生应立即停止 XENPOZYME 并开始适当的药物治疗。
• 如果发生轻度或中度超敏反应，您的医生可能会调整或暂时停止您的输注速度或 XENPOZYME 剂量。

脂多糖酶 alfa 治疗的患者中报告了超敏反应，包括过敏反应。

• 成人过敏反应的迹象包括荨麻疹、皮肤发痒、皮肤发红、皮疹、皮下肿胀和皮下肿块。
• 儿科患者的超敏反应包括荨麻疹、皮肤瘙痒、皮疹和局部肿胀。

输液相关反应

您的医生可能会决定在您输液前给您服用抗组胺药、退烧药和/或类固醇药物，以降低输液相关反应 (IAR) 的风险。但是，在接受这些药物后仍可能发生 IAR。

• 如果发生严重的 IAR，您的医生应立即停用 XENPOZYME 并开始适当的治疗。
• 如果发生轻度或中度IAR，您的医生可能会调整或暂时停止您的输注速度或 XENPOZYME 剂量。

最常见的 IAR：

• 成年患者有头痛、皮疹、呕吐和荨麻疹；
• 儿科患者出现荨麻疹、肿胀、头痛、恶心、发热和呕吐。

观察到急性期反应 (APR)，一种急性炎症反应，伴随血液测试中炎症蛋白浓度的升高。

• 大多数 APR 发生在剂量递增期间输注后 48 小时。
• APR 最常见的症状是发烧、呕吐和腹泻。
• 您的医生可以像您可能遇到的其他 IAR 一样管理 APR。

转氨酶水平升高

XENPOZYME 可能与输注后 24 至 48 小时内升高的肝酶（称为转氨酶）有关。

• 在临床试验的 XENPOZYME 剂量递增阶段，患者报告了转氨酶水平升高。

为了控制转氨酶水平升高的风险，您的医生应通过血液检查检查您的肝酶水平：

• 在开始 XENPOZYME 前一个月内；
• 在剂量递增阶段的任何输注之前的 72 小时内，或者如果您错过了剂量，则在您下次计划的 XENPOZYME 输注之前。

根据您的血液测试中的转氨酶水平，您的医生可能会更改您的剂量或输液时间表。

达到推荐的维持剂量后，建议继续进行转氨酶检测，作为 ASMD 常规临床管理的一部分。

妊娠剂量开始或增加期间胎儿畸形的风险

不建议女性在怀孕期间的任何时间开始或增加 XENPOZYME 剂量，因为这可能会增加胎儿缺陷的风险。如果您是孕妇，继续或停止 XENPOZYME 维持剂量的决定应由您和您的医生决定，并应考虑您对 XENPOZYME 的需求、对胎儿的潜在药物相关风险以及未经治疗的潜在风险母体 ASMD 疾病。

如果您是具有生育潜力的女性，您的医生将在您开始使用 XENPOZYME 治疗之前验证您的怀孕状态。您应该在 XENPOZYME 治疗期间以及如果停止 XENPOZYME 后的 14 天内使用有效的避孕措施。

不良反应

• 成人中最常报告的药物不良反应（发生率≥10%）是头痛、咳嗽、腹泻、低血压和眼睛发红。
• 儿科患者最常报告的药物不良反应（发生率≥20%）是发烧、咳嗽、腹泻、流鼻涕、腹痛、呕吐、头痛、荨麻疹、恶心、皮疹、关节痛、皮疹、疲劳和喉咙痛。

请参阅 Xenpozyme 的完整处方信息，包括黑框警告。

资料来源：赛诺菲